Súper novedad en el mundo del ATR-X: posible tratamiento para mejorar la discapacidad intelectual.

Aún prefiero no creérmelo y, en cualquier caso, creo que faltan años. De momento, intentaremos ayudar a Oliver a través de la alimentación.

Mientras esperamos conocer los resultados genéticos realizados a Oliver, os cuento lo que se ha publicado el pasado mes de Mayo en la revista Nature y en la web de la universidad de Tohoku.

El mayor deseo de casi todos los padres del grupo de ATR-X es poder comunicarse con sus hijos. Sería maravilloso que nos pudieran decir donde les duele y así poder ayudarles, por ejemplo. Por eso esta noticia es tan importante.

Nuevos avances en la comprensión y tratamiento del trastorno intelectual

Investigadores de la universidad de Tohoku en Japón han investigado el síndrome ATR-X con el fin de comprender cual es la causa y el mecanismo del trastorno intelectual y una posible estrategia terapéutica para disminuir el deterioro cognitivo asociado.

“Los trastornos del neurodesarrollo relacionados con enfermedades son poco conocidos y aun no existen tratamientos para los distintos síndromes”, comenta el profesor Kohji Fukunaga de la Facultad de Estudios Farmacéuticos, quien además ha dirigido el estudio.

Al analizar todo el genoma en células humanas y de ratón se aprecia que el gen ATRX tiende a unirse a secuencias ricas en G con un alto potencial para formar G-cuadrupletes.

En el estudio vieron que cuando el gen ATRX esta mutado, provoca qué la regulación del gen XlR3B se exprese más de lo normal (ver nota) en el cerebro del ratón, dando como resultado una patogénesis neuronal en aquellos ratones afectados por ATR-X

Nota: la regulación génica es el proceso que controla qué genes en el ADN de una célula se expresan, es decir, se utilizan para hacer un producto funcional como una proteína

Los investigadores muestran como normalmente el gen ATRX se une a G-cuadrupletes formando islas CpG del gen impreso Xlr3b, regulando su expresión mediante el reclutamiento de ADN metiltransferasas.

Xlr3b se une a los ARNm dendríticos, y su sobreexpresión inhibe el transporte dendrítico del ARNm que codifica CaMKII-α, promoviendo así la disfunción sináptica.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento con ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), que se convierte en metabolitos (ver nota) con G-cuadrupletes adheridos, reduce el reclutamiento de la ARN polimerasa II y reprime la transcripción de Xlr3b en ratones con ATR-X.

También mejora la disminución de la plasticidad sináptica (base del aprendizaje y la memoria) y los déficits cognitivos observados en los ratones con ATR-X.

Nota: Un metabolito es simplemente la sustancia que se produce en el organismo por la biotransformación de un medicamento.

Research
Novel therapeutic strategy for intellectual disability (Credit: NORIFUMI SHIODA)

Los hallazgos sugieren una estrategia terapéutica potencial para dirigirse a los G-quadrupletes  y disminuir el deterioro cognitivo asociado con el síndrome de ATR-X.

El compuesto 5-ALA se ha aplicado clínicamente con un riesgo mínimo y su uso en la resección de tumores cerebrales está aprobado en Europa, Canadá y Japón, donde principalmente se utiliza en la cirugía tumoral encefálica guiada con fluorescencia. Estas aplicaciones clínicas pueden reducir el tiempo de aprobación requerido y el costo de los ensayos clínicos, ya que los datos de absorción, distribución, metabolismo, excreción (ADME) y toxicidad preexistentes están disponibles.

El riesgo de error se reduce puesto que los datos relevantes sobre la seguridad y farmacología de 5-ALA también están disponibles. Los G-cuadrupletes están involucrados en la patología de otras enfermedades y se espera que este descubrimiento contribuya a la posibilidad de nuevos objetivos farmacológicos.

“Se ha demostrado que el ácido 5-aminolevulico es seguro y ya se usa en suplementos en Japón, por lo que estamos listos para comenzar los ensayos clínicos”, dice Fukunaga. “También hay evidencia de que puede mejorar los trastornos del espectro autista, que es una enfermedad común en los niños japoneses”.

Y al margen de todo lo anterior, en el grupo de facebook de ATR-X a uno de los padres se le ocurrió la fantástica idea de buscar alimentos donde apareciera de manera natural el compuesto 5-ALA. Aquí está parte del listado:

  • Espinacas: 0.18 mg/kg
  • Pimiento verde: 0.23 mg/kg
  • Tomate: 0.13 mg/kg
  • Seta shitake: 0.6 mg/kg
  • Patata: 0.12 mg/kg
  • Platano: 0.4 mg/kg
  • Calamares: 0.5 mg/kg
  • Pulpo: 1 mg/kg
  • Levadura: 140 mg/kg
  • Vino: 1.4 – 2.2 mg/l
  • Vinagre: 0.1 – 5  mg/l
  • Salsa de soja: 0.3 mg/l

 

 

 

Firma epigenética asociada al síndrome ATR-X

A veces no está tan claro si una mutación en el gen ATRX produce o no el síndrome. Este análisis ayuda a conseguir un diagnóstico.

La mutación del gen en Oliver es bastante peculiar y los médicos no se ponen de acuerdo en si Oliver tiene o no el síndrome.

Indagando en lnternet encontré un artículo qué explica como mediante una muestra de sangre puede determinarse si el paciente padece el síndrome. Envié el artículo a los doctores de Oliver y el pasado febrero el laboratorio genético del hospital de Nijmegen aceptó realizar el test. Aún estoy esperando resultados, pero normalmente los estudios genéticos tardan meses.

Podéis leer el artículo completo y en inglés aquí. Yo por mi parte he intentado traducir el resumen inicial. Aquí os lo dejo pero, por favor, tened en cuenta que no soy científic@ y puede que mis interpretaciones no sean del todo correctas:

Resumen

Antecedentes

El síndrome ATR-X está causado por una mutación en el gen regulador de la cromatina: ATRX. No se termina de comprender los mecanismos implicados en la patología del ATR-X, pero es probable que impliquen modificaciones epigenéticas. Se ha relacionado al gen ATRX con la regulación de la histona H3 y la metilación del ADN, mientras que las mutaciones en este gen podrían conducir a los efectos epigenéticos y transcripcionales en su última fase. El esclarecimiento de los mecanismos epigenéticos subyacentes alterados con el síndrome ATR-X proporcionará una mejor comprensión acerca de la bio-patología de esta enfermedad, así como proporcionar nuevos biomarcadores de diagnóstico.

Resultados

Realizamos una evaluación de la metilación del ADN en todo el genoma de las muestras de sangre periférica de 18 pacientes con ATR-X y la comparamos con 210 sujetos de control. Demostramos la evidencia de una “firma epigenética” de metilación del ADN única y altamente específica en la sangre periférica de pacientes ATR-X, que fue corroborada por experimentos enfocados en la secuenciación de bisulfito. Aunque genéticamente representadas, las regiones metiladas diferencialmente mostraron evidencia de una preferencia de agrupamiento en las regiones cromosómicas pericentroméricas y telométricas, áreas donde el gen ATRX tiene múltiples funciones relacionadas con el mantenimiento de la heterocromatina y la integridad genómica.

Conclusión

Los cambios de metilación más significativos en los 14 loci genómicos proporcionan una firma epigenética única para este síndrome que puede usarse como un biomarcador de diagnóstico altamente sensible y específico para apoyar el diagnóstico de ATR-X, particularmente en pacientes con complejidad fenotípica y en pacientes con variaciones en la secuencia del gen ATRX de significado desconocido.

 

Aquí os dejo una imagen que a mi me ha ayudado a entender qué es la metilación

Metilacion