Súper novedad en el mundo del ATR-X: posible tratamiento para mejorar la discapacidad intelectual.

Aún prefiero no creérmelo y, en cualquier caso, creo que faltan años. De momento, intentaremos ayudar a Oliver a través de la alimentación.

Mientras esperamos conocer los resultados genéticos realizados a Oliver, os cuento lo que se ha publicado el pasado mes de Mayo en la revista Nature y en la web de la universidad de Tohoku.

El mayor deseo de casi todos los padres del grupo de ATR-X es poder comunicarse con sus hijos. Sería maravilloso que nos pudieran decir donde les duele y así poder ayudarles, por ejemplo. Por eso esta noticia es tan importante.

Nuevos avances en la comprensión y tratamiento del trastorno intelectual

Investigadores de la universidad de Tohoku en Japón han investigado el síndrome ATR-X con el fin de comprender cual es la causa y el mecanismo del trastorno intelectual y una posible estrategia terapéutica para disminuir el deterioro cognitivo asociado.

“Los trastornos del neurodesarrollo relacionados con enfermedades son poco conocidos y aun no existen tratamientos para los distintos síndromes”, comenta el profesor Kohji Fukunaga de la Facultad de Estudios Farmacéuticos, quien además ha dirigido el estudio.

Al analizar todo el genoma en células humanas y de ratón se aprecia que el gen ATRX tiende a unirse a secuencias ricas en G con un alto potencial para formar G-cuadrupletes.

En el estudio vieron que cuando el gen ATRX esta mutado, provoca qué la regulación del gen XlR3B se exprese más de lo normal (ver nota) en el cerebro del ratón, dando como resultado una patogénesis neuronal en aquellos ratones afectados por ATR-X

Nota: la regulación génica es el proceso que controla qué genes en el ADN de una célula se expresan, es decir, se utilizan para hacer un producto funcional como una proteína

Los investigadores muestran como normalmente el gen ATRX se une a G-cuadrupletes formando islas CpG del gen impreso Xlr3b, regulando su expresión mediante el reclutamiento de ADN metiltransferasas.

Xlr3b se une a los ARNm dendríticos, y su sobreexpresión inhibe el transporte dendrítico del ARNm que codifica CaMKII-α, promoviendo así la disfunción sináptica.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento con ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), que se convierte en metabolitos (ver nota) con G-cuadrupletes adheridos, reduce el reclutamiento de la ARN polimerasa II y reprime la transcripción de Xlr3b en ratones con ATR-X.

También mejora la disminución de la plasticidad sináptica (base del aprendizaje y la memoria) y los déficits cognitivos observados en los ratones con ATR-X.

Nota: Un metabolito es simplemente la sustancia que se produce en el organismo por la biotransformación de un medicamento.

Research
Novel therapeutic strategy for intellectual disability (Credit: NORIFUMI SHIODA)

Los hallazgos sugieren una estrategia terapéutica potencial para dirigirse a los G-quadrupletes  y disminuir el deterioro cognitivo asociado con el síndrome de ATR-X.

El compuesto 5-ALA se ha aplicado clínicamente con un riesgo mínimo y su uso en la resección de tumores cerebrales está aprobado en Europa, Canadá y Japón, donde principalmente se utiliza en la cirugía tumoral encefálica guiada con fluorescencia. Estas aplicaciones clínicas pueden reducir el tiempo de aprobación requerido y el costo de los ensayos clínicos, ya que los datos de absorción, distribución, metabolismo, excreción (ADME) y toxicidad preexistentes están disponibles.

El riesgo de error se reduce puesto que los datos relevantes sobre la seguridad y farmacología de 5-ALA también están disponibles. Los G-cuadrupletes están involucrados en la patología de otras enfermedades y se espera que este descubrimiento contribuya a la posibilidad de nuevos objetivos farmacológicos.

“Se ha demostrado que el ácido 5-aminolevulico es seguro y ya se usa en suplementos en Japón, por lo que estamos listos para comenzar los ensayos clínicos”, dice Fukunaga. “También hay evidencia de que puede mejorar los trastornos del espectro autista, que es una enfermedad común en los niños japoneses”.

Y al margen de todo lo anterior, en el grupo de facebook de ATR-X a uno de los padres se le ocurrió la fantástica idea de buscar alimentos donde apareciera de manera natural el compuesto 5-ALA. Aquí está parte del listado:

  • Espinacas: 0.18 mg/kg
  • Pimiento verde: 0.23 mg/kg
  • Tomate: 0.13 mg/kg
  • Seta shitake: 0.6 mg/kg
  • Patata: 0.12 mg/kg
  • Platano: 0.4 mg/kg
  • Calamares: 0.5 mg/kg
  • Pulpo: 1 mg/kg
  • Levadura: 140 mg/kg
  • Vino: 1.4 – 2.2 mg/l
  • Vinagre: 0.1 – 5  mg/l
  • Salsa de soja: 0.3 mg/l

 

 

 

Firma epigenética asociada al síndrome ATR-X

A veces no está tan claro si una mutación en el gen ATRX produce o no el síndrome. Este análisis ayuda a conseguir un diagnóstico.

La mutación del gen en Oliver es bastante peculiar y los médicos no se ponen de acuerdo en si Oliver tiene o no el síndrome.

Indagando en lnternet encontré un artículo qué explica como mediante una muestra de sangre puede determinarse si el paciente padece el síndrome. Envié el artículo a los doctores de Oliver y el pasado febrero el laboratorio genético del hospital de Nijmegen aceptó realizar el test. Aún estoy esperando resultados, pero normalmente los estudios genéticos tardan meses.

Podéis leer el artículo completo y en inglés aquí. Yo por mi parte he intentado traducir el resumen inicial. Aquí os lo dejo pero, por favor, tened en cuenta que no soy científic@ y puede que mis interpretaciones no sean del todo correctas:

Resumen

Antecedentes

El síndrome ATR-X está causado por una mutación en el gen regulador de la cromatina: ATRX. No se termina de comprender los mecanismos implicados en la patología del ATR-X, pero es probable que impliquen modificaciones epigenéticas. Se ha relacionado al gen ATRX con la regulación de la histona H3 y la metilación del ADN, mientras que las mutaciones en este gen podrían conducir a los efectos epigenéticos y transcripcionales en su última fase. El esclarecimiento de los mecanismos epigenéticos subyacentes alterados con el síndrome ATR-X proporcionará una mejor comprensión acerca de la bio-patología de esta enfermedad, así como proporcionar nuevos biomarcadores de diagnóstico.

Resultados

Realizamos una evaluación de la metilación del ADN en todo el genoma de las muestras de sangre periférica de 18 pacientes con ATR-X y la comparamos con 210 sujetos de control. Demostramos la evidencia de una “firma epigenética” de metilación del ADN única y altamente específica en la sangre periférica de pacientes ATR-X, que fue corroborada por experimentos enfocados en la secuenciación de bisulfito. Aunque genéticamente representadas, las regiones metiladas diferencialmente mostraron evidencia de una preferencia de agrupamiento en las regiones cromosómicas pericentroméricas y telométricas, áreas donde el gen ATRX tiene múltiples funciones relacionadas con el mantenimiento de la heterocromatina y la integridad genómica.

Conclusión

Los cambios de metilación más significativos en los 14 loci genómicos proporcionan una firma epigenética única para este síndrome que puede usarse como un biomarcador de diagnóstico altamente sensible y específico para apoyar el diagnóstico de ATR-X, particularmente en pacientes con complejidad fenotípica y en pacientes con variaciones en la secuencia del gen ATRX de significado desconocido.

 

Aquí os dejo una imagen que a mi me ha ayudado a entender qué es la metilación

Metilacion

Y seguimos progresando

Oliver me sigue dejando alucinada. Cuando me da por pensar que parece que está un poco estancado, zas, otro pasito hacia delante.

La primera gran noticia que tengo, es que el viernes pasado tuvimos revisión en el cardiólogo y todo sigue súper estable. Hip, hip, ¡hurra!

Respecto al tema contacto visual, creo que hemos ganado algo, pero solo cuando quiere. Le encanta hacer la cobra, jeje.

Con las manitas está ganando habilidades:

  • Gira las muñecas cuando coge algún objeto, como para ver el reverso del objeto.
  • Se pone y se quita el chupete (a veces no a la primera) y lo mantiene en la boca. Esto es genial porque quiere decir que ya no somos sus esclavos recoge-chupetes.
  • Pasa las páginas de sus libros. ¡Le encanta! yo diría que incluso más que el libro en si.
  • Ahora, además de jugar con las cosas que cuelgan de su baby gym, también intenta mover el baby gym mismo, en plan culturista, jajaja.

Respecto a la audición, hace caso a los sonajeros, muñequitos parlanchines, etc, pero cuando le hablamos o cantamos nos ignora bastante.

Y con el habla… pues no hay manera. La semana pasada me pareció que intentaba imitarme, pero desde entonce nada. Sólo dice aaahhhh para quejarse.

Y bueno, aunque casi todo es positivo, seguimos teniendo de vez en cuando esos episodios de dolor que son tremendos. Afortunadamente ya no ocurren tan a menudo. De hecho, este fin de semana pudimos salir (¡¡¡Los dos días!!!) a tomar algo sin que le diera un ataque de histeria. Lloró un poquito, a modo de protesta, pero como lo haría cualquier otro bebe.

Cómo veis, todo buenas noticias.

Cómo curiosidad, os contaré que en el grupo de ATR-X ha aparecido una preciosa niña, que ha tenido la mala suerte de tener la mutación en las dos X. Hasta ahora, no se conocía ningún caso con sexo femenino. Pero bueno, lo importante es que es una niña feliz, que poco a poco progresa y que estoy segura de que llegará lejos.

¡Hasta pronto familia!

Oliver y su ATR-X particular

Oliver es muy especial, hasta en su mutación genética.

Oliver tiene 9 meses y medio y es aún muy difícil determinar cómo le va a afectar la modificación que tiene en el gen ATR-X.
La semana pasada nos visitó un profesor, cuyo nombre, lamentablemente no consigo recordar. Este profesor, trabaja en UK en el mundo de la genética y tiene bastante experiencia y contacto con niños ATR-X. Fue genial poder hablar con él.
Esto es lo que me expuso:
Oliver tiene lo que se conoce como in-frame deletion en el gen ATR-X y sería el primero de los casos estudiados con esta peculiaridad.

¿Qué significa esto?
La proteína ATR-X está formada por una secuencia de aminoácidos. Cada aminoácido está formado por un codón (grupo de tres nucleótidos). Los codones son una pieza clave para que la información genética se traduzca en la síntesis de proteína.
Imaginemos que los codones son palabras de tres letras y pueden ser leídos con sentido para así poder sintetizar la proteína. Un ejemplo podría ser:

Los dos tés son sin sal.

Esta cadena tiene sentido y puede sintetizar la proteína.
Normalmente en las deleciones de ATR-X lo que se borra es un nucleótido (una letra) y puesto que los codones han de agruparse de tres en tres, esto hace que la secuencia se vuelva ilegible y no pueda sintetizarse la proteína.
Imaginemos que borramos la d del codón dos

Los ost ess ons ins al

La secuencia deja de tener sentido y no puede leerse. Esto se conoce como out of frame deletion (no sé cómo se llama en español, es lo malo de tratar a los médicos en inglés) y es lo que ocurre en los casos hasta ahora conocidos de deleciones en el gen ATR-X.
En el caso de Oliver, no se ha borrado un único nucleótido, si no un codón completo. De manera que puede que la proteína pueda seguir sintetizándose puesto que la secuencia aún podría ser legible.
Imaginemos que quitamos el codón dos

Los tés son sin sal

La lectura aún es posible y puede que la proteína pueda sintetizarse.
Así que está parte es aún una incógnita para nosotros y nos deja una puerta abierta a la esperanza.

El examen físico realizado por este profesor a Oliver tampoco fue concluyente porque Oliver no presenta ninguna de las evidencias físicas asociadas a este síndrome. Es más, el profesor observó que la característica nariz es totalmente opuesta en Oliver y no babea más que cualquier otro bebe.

Le realizamos también la prueba de alpha talasemia, pero dio negativo. Muchos niños tienen el síndrome y no este tipo de anemia, así que tampoco esclarece nada.

El profesor pidió al hospital volver a examinar el genoma de Oliver en busca de alguna otra explicación a su cardiomiopatía, a su Pierre Robin y a su evidente retraso en el desarrollo.

Está claro que el ATR-X no explica todas las cosas que le pasan a mi chiquitín, bueno, una sí que coincide: el enorme problema que tiene Oliver con la comida, sus dolores de tripa día y noche. Aunque eso también podría ser un efecto secundario de las enterocolitis que tuvo meses atrás causadas por sus alergias al medicamento diazoxide o a la proteína de la vaca. Ojalá sea simplemente eso y mi pequeño pueda ir recuperándose.

 

Nos encantan los paseos
Precioso parque al lado de casa