5-ALA – Hasta el infinito y más allá

Traducción del artículo: Wada T, Suzuki S, Shioda N. 5-Aminolevulinic acid can ameliorate language dysfunction of patients with ATR-X syndrome. Congenit Anom. 2020;60: 147–148. https://doi.org/10.1111/cga.12365

Notas

He añadido mis comentarios personales en color azul, para entender mejor el artículo.

Autores

Takahito Wada¹ | Shuichi Suzuki ² | Norifumi Shioda ³

¹Departamento de Ética Médica y Genética Médica, Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto, Kyoto, Japón

²Departamento de Pediatría, Hospital Infantil de Fukuoka, Fukuoka, Japón³Instituto de Embriología Molecular y Genética, Universidad de Kumamoto, Kumamoto, Japón

Contacto

Takahito Wada, MD, PhD, Department of Medical Ethics and Medical Genetics, Kyoto University Graduate School of Medicine, Yoshida-Konoe-cho, Sakyo-ku, Kyoto

606-8501, Japan.

Correo electrónico: wadataka@kuhp.kyoto-u.ac.jp

Información de financiación

The Health and Labor Sciences Research Grants, Grant/Award Number: 201811080A

El síndrome ATR-X (OMIM #301040) es uno de los síndromes de discapacidad intelecual ligada al cromosoma X causado por mutaciones en el gen ATRX, caracterizado por afectar (principalmente) a pacientes masculinos, discapacidad intelectual severa, facies (aspecto del rostro) hipotónica central característica, α-talasemia (HbH), anormalidades genitales y digestivas, y comportamiento autista.¹

Con base en estas características clínicas, la expresión de muchos genes, incluyendo al gen de la α -globina, podría estar alterada en pacientes con ATR-X. La proteína ATRX se dirige a repeticiones en tándem (es una secuencia de dos o más bases de ADN que se repiten varias veces en forma de cadena en un cromosoma. Las repeticiones en tándem generalmente se presentan en el ADN no codificante.), formando estructuras cuádruples de guanina (G4) y regula los genes cercanos.² Recientemente informamos que el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) podría ser una estrategia terapéutica potencial para dirigirse a los cuádruplex G, ya que mejoró la función cognitiva en ratones modelo ATR-X.³

Este es el primer caso reportado de un niño con ATR -Síndrome X, cuya capacidad de lenguaje ha ido mejorando desde que comenzó a tomar 5-ALA. El caso es de un niño de 5 años y 6 meses, a quien se le diagnosticó síndrome ATR-X con una variante sin sentido en el gen ATRX; NM_000489.5(ATRX): c.7192C>T, p.Gln2398*. A su primo también se le diagnostica síndrome ATR-X con la misma mutación ATRX. Nació sin asfixia a las 37 semanas de edad gestacional (peso: 3172 g, talla: 51 cm, perímetro cefálico: 42,5 cm). Presentó retraso en el desarrollo motor y comenzó a caminar sin apoyo a los 31 meses. Tiene características clínicas características de los síndromes ATR-X, que incluyen discapacidad intelectual grave, retraso en el crecimiento, facies hipotónica central, vómitos recurrentes, estreñimiento, criptorquidia y testículo no descendido. Su resonancia magnética cerebral muestra hipoplasia del cuerpo calloso.

El gráfico superior muestra el número de palabras que el paciente utiliza, mientras que el gráfico inferior muestra la dosis diaria de 5-ALA — Figura 1

La habilidad de comunicarse ha mejorado desde que se inicio la ingesta de 5-ALA. El gráfico superior muestra el número de palabras que el paciente utiliza, mientras que el gráfico inferior muestra la dosis diaria de 5-ALA

A la edad de 3 años y 4 meses, no pronunciaba ninguna palabra con significado. Su padre comenzó a darle, oralmente, 5 mg al día de 5-ALA en forma de suplemento nutricional, que está disponible comercialmente en Japón (Figura 1). Al cabo de una semana se observó incremento en el balbuceo. Tras dos meses, comenzó a utilizar palabras con significado, como “Ocha (té en español)”, “Ka-san (mamá)” y “Ji-chan (abuelo)”. Se suspendió temporalmente el 5-ALA durante un mes, y perdió las palabras recién adquiridas. Sin embargo, tras reiniciar 5-ALA con una dosis de 30 mg diarios, recuperó su capacidad lingüística y adquirió más palabras nuevas, como «Tentei (profesor)», «Ko-ki (avión)», «Ju-su (jugo)» y «Gyu-gyu (leche)». Su capacidad lingüística se ha estado desarrollando durante 2 años desde que comenzó a tomar 5-ALA. Pesa 12 kg, toma diariamente una dosis de 30 mg de 5-ALA por vía oral y puede hablar más de 50 palabras y formar frases de dos palabras con 5 años y 6 meses. El 5-ALA parece atenuar su agresividad y mejorar su apetito. No se han observado efectos secundarios hasta la fecha.

Es muy significativo que nuestro paciente haya conseguido decir palabras con significado pleno después de tomar 5-ALA, teniendo en cuenta que la gran mayoría de afectados por ATR-X tienen una discapacidad intelectual severa y no pueden comunicarse verbalmente. Algunos pacientes, con variantes específicas en ATRX, que incluyen p.R37*, p.Thr1621Met o p.Ala1622Val, pueden pronunciar algunas palabras,.^1,4,5 El primo del paciente estudiado, de 10 años y con ATR-X presenta una discapacidad intelectual severa y no pronuncia palabras con significado. Esta observación no sugiere que su variante sin sentido de ATRX provoque un fenotipo lo suficientemente leve como para adquirir la capacidad del lenguaje. Este informe sugiere que el 5-ALA puede ser efectivo para algunos pacientes con síndrome ATR-X. Se requieren ensayos clínicos para confirmar que el 5-ALA es un buen tratamiento para la disfunción cognitiva y/o del lenguaje en pacientes con ATR-X.

Agradecimientos

Agradecemos la colaboración del paciente y su familia por brindarnos información detallada. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito impreso de los padres de este paciente para este informe. Este trabajo cuenta con el apoyo de Health and Labor Sciences Research Grants (201811080A).

Conflictos de interés

Este estudio se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

ORCID

Takahito Wada https://orcid.org/0000-0002-9540-1354

Referencias

1. Gibbons RJ, Wada T, Fisher CA, et al. Mutations in the chromatinassociated protein ATRX. Hum Mutat. 2008;29:796-802.

2. Law MJ, Lower KM, Voon HP, et al. ATR-X syndrome protein targets tandem repeats and influences allele-specific expression in a sizedependent manner. Cell. 2010;143:367-378.

3. Shioda N, Yabuki Y, Yamaguchi K, et al. Targeting G-quadruplex DNA as cognitive function therapy for ATR-X syndrome. Nat Med. 2018;24: 802-813.

4. Guerrini R, Shanahan JL, Carrozzo R, Bonanni P, Higgs DR, Gibbons RJ. A nonsense mutation of the ATRX gene causing mild mental retardation and epilepsy. Ann Neurol. 2000;47:117-121.

5. Yntema HG, Poppelaars FA, Derksen E, et al. Expanding phenotype of XNP mutations: mild to moderate mental retardation. Am J Med Genet. 2002;110:243-247.

Mientras esperamos conocer los resultados genéticos realizados a Oliver, os cuento lo que se ha publicado el pasado mes de Mayo en la revista Nature y en la web de la universidad de Tohoku.

El mayor deseo de casi todos los padres del grupo de ATR-X es poder comunicarse con sus hijos. Sería maravilloso que nos pudieran decir donde les duele y así poder ayudarles, por ejemplo. Por eso esta noticia es tan importante.

Nuevos avances en la comprensión y tratamiento del trastorno intelectual

Investigadores de la universidad de Tohoku en Japón han investigado el síndrome ATR-X con el fin de comprender cual es la causa y el mecanismo del trastorno intelectual y una posible estrategia terapéutica para disminuir el deterioro cognitivo asociado.

«Los trastornos del neurodesarrollo relacionados con enfermedades son poco conocidos y aun no existen tratamientos para los distintos síndromes», comenta el profesor Kohji Fukunaga de la Facultad de Estudios Farmacéuticos, quien además ha dirigido el estudio.

Al analizar todo el genoma en células humanas y de ratón se aprecia que el gen ATRX tiende a unirse a secuencias ricas en G con un alto potencial para formar G-cuadrupletes.

En el estudio vieron que cuando el gen ATRX esta mutado, provoca qué la regulación del gen XlR3B se exprese más de lo normal (ver nota) en el cerebro del ratón, dando como resultado una patogénesis neuronal en aquellos ratones afectados por ATR-X

Nota: la regulación génica es el proceso que controla qué genes en el ADN de una célula se expresan, es decir, se utilizan para hacer un producto funcional como una proteína

Los investigadores muestran como normalmente el gen ATRX se une a G-cuadrupletes formando islas CpG del gen impreso Xlr3b, regulando su expresión mediante el reclutamiento de ADN metiltransferasas.

Xlr3b se une a los ARNm dendríticos, y su sobreexpresión inhibe el transporte dendrítico del ARNm que codifica CaMKII-α, promoviendo así la disfunción sináptica.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento con ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), que se convierte en metabolitos (ver nota) con G-cuadrupletes adheridos, reduce el reclutamiento de la ARN polimerasa II y reprime la transcripción de Xlr3b en ratones con ATR-X.

También mejora la disminución de la plasticidad sináptica (base del aprendizaje y la memoria) y los déficits cognitivos observados en los ratones con ATR-X.

Nota: Un metabolito es simplemente la sustancia que se produce en el organismo por la biotransformación de un medicamento.

Research — Novel therapeutic strategy for intellectual disability (Credit: NORIFUMI SHIODA)

Los hallazgos sugieren una estrategia terapéutica potencial para dirigirse a los G-quadrupletes y disminuir el deterioro cognitivo asociado con el síndrome de ATR-X.

El compuesto 5-ALA se ha aplicado clínicamente con un riesgo mínimo y su uso en la resección de tumores cerebrales está aprobado en Europa, Canadá y Japón, donde principalmente se utiliza en la cirugía tumoral encefálica guiada con fluorescencia. Estas aplicaciones clínicas pueden reducir el tiempo de aprobación requerido y el costo de los ensayos clínicos, ya que los datos de absorción, distribución, metabolismo, excreción (ADME) y toxicidad preexistentes están disponibles.

El riesgo de error se reduce puesto que los datos relevantes sobre la seguridad y farmacología de 5-ALA también están disponibles. Los G-cuadrupletes están involucrados en la patología de otras enfermedades y se espera que este descubrimiento contribuya a la posibilidad de nuevos objetivos farmacológicos.

«Se ha demostrado que el ácido 5-aminolevulico es seguro y ya se usa en suplementos en Japón, por lo que estamos listos para comenzar los ensayos clínicos», dice Fukunaga. «También hay evidencia de que puede mejorar los trastornos del espectro autista, que es una enfermedad común en los niños japoneses».

Y al margen de todo lo anterior, en el grupo de facebook de ATR-X a uno de los padres se le ocurrió la fantástica idea de buscar alimentos donde apareciera de manera natural el compuesto 5-ALA. Aquí está parte del listado:

Espinacas: 0.18 mg/kg
Pimiento verde: 0.23 mg/kg
Tomate: 0.13 mg/kg
Seta shitake: 0.6 mg/kg
Patata: 0.12 mg/kg
Platano: 0.4 mg/kg
Calamares: 0.5 mg/kg
Pulpo: 1 mg/kg
Levadura: 140 mg/kg
Vino: 1.4 – 2.2 mg/l
Vinagre: 0.1 – 5 mg/l
Salsa de soja: 0.3 mg/l