ATR-X

¿Qué es el síndrome ATR-X?

El síndrome Alfa Thalasemia con discapacidad intelectual ligado al cromosoma X, o síndrome ATR-X para los amigos, es una condición genética que afecta exclusivamente al sexo masculino y que esta asociada a un severo retraso en el desarrollo, a unas características faciales peculiares, a anormalidades genitales y a un tipo de anemia llamada Alfa thalasemia.

En el 75% de los casos la madre es portadora de la mutación, pero existen otros casos, como el nuestro, en el que el hijo presenta la primera mutación en la familia.

¿Qué causa el síndrome ATR-X?

Hasta ahora, la única causa conocida es la mutación del gen ATR-X. Existen muchos tipos diferentes de mutaciones que afectan a este gen, pero las más comunes son mutaciones sin sentido (80%) que suelen consistir en un solo cambio en una de las bases que componen la secuencia de ADN del gen (como un error ortográfico que implica una sola letra ). Estas mutaciones hacen que la proteína codificada por el gen tenga una alteración en uno de los bloques que la componen, en un aminoácido. La mayoría de estos cambios hacen que la proteína se vuelva inestable, lo que provoca que los niveles de proteína ATRX en estado estable en la celula se reduzca significativamente.

Las mutaciones se agrupan en dos partes del gen que codifican dominios funcionales:

  • Una región es el dominio ADD (ATR-x, DNMT3, DNMT3L). Comprende el 4% de la proteína, pero contiene ~ 50% de las mutaciones.
  • La mayoría del resto de mutaciones se encuentran en el dominio ATPase.

Las mutaciones en el dominio ADD tienen consecuencias algo más graves que las mutaciones de la ATPase: es menos probable que tenga capacidad de hablar y es improbable que pueda caminar antes de los 10 años. Aún así, una gran cantidad de problemas de desarrollo se solapan en los dos dominios de las mutaciones.

También existen dos pequeños subgrupos:

  • El que tiene la mutación cerca del comienzo de la proteína. Está asociado con un fenotipo variable, de modo que algunos niños tienen una discapacidad intelectual leve / moderada (ID) mientras que otros presentan una discapacidad intelectual severa / profunda.
  • El que tiene la mutación en el extremo de la proteína. Normalmente tiene severas anomalías genitales, dándose el caso de varios niño criados como niñas.

¿Cómo se puede diagnosticar el síndrome ATR-x?

Unos rasgos faciales característicos en un niño que además sufre retraso en el desarrollo sería una de las primeras evidencias. La presencia de alfa talasemia puede además ayudar a confirmar la diagnóstico. A partir de ahí, es relativamente fácil buscar una mutación en el gen ATR-X para identificar la causa. En los Países Bajos recomiendan el método Whole Exome Sequencing para detectar la mutación en el ADN.

¿Cuales son las características del síndrome ATR-x?

Dificultades de aprendizaje (96%)

La mayoría de los niños presentan dificultades severas de aprendizaje. Normalmente no desarrollan la capacidad de hablar, aunque algunos pequeños consiguen aprender algunas palabras y un pequeño repertorio de signos en lenguaje Makaton (sistema básico de comunicación, creado para la discapacidad psíquica)
Los mas limitados pueden reconocer a sus familiares y ser conscientes del entorno que les rodea, mientras que otros, con un poco mas de capacidad, pueden aprender a encender la tele, saber donde se guarda la caja de galletas y obedecere órdenes sencillas.
Los “hitos motores”, como sentarse sin apoyo o gatear llegan mucho mas tarde.
Aproximadamente la mitad de los niños aprenden a caminar: el 45% es capaz de hacerlo antes de los nueve años.

Apariencia facial característica (90%)

Muchos síndromes, como por ejemplo el síndrome de Down, están asociados a un aspecto facial reconocible. Esto también ocurre con el síndrome ATR-X, aunque su peculiar aspecto facial es mucho más reconocible durante los primeros años de vida. El tamaño de la cabeza suele ser pequeño (microcefalia, 75%), los ojos están ampliamente separados, el puente de la nariz es ancho y plano, la nariz es pequeña, triangular y girada al final. El labio superior tiene una apariencia de v invertida y el labio inferior está lleno y mas adelantado que el superior (evertido).

Anemia (α talasemia) (85%)

Hay muchas causas de anemia pero en ATR-X se debe a una reducción en la fabricación de una de las proteínas, α globina, que constituye la hemoglobina. Esta forma de anemia se llama α talasemia. La talasemia puede ser diagnosticada con un simple análisis de sangre. La anemia en sí es generalmente muy leve, no conduce a ningún problema y no requiere ningún tratamiento.

Hipotonía neonatal (85%)

Al nacer, los niños suelen ser flexibles y es entre los 6 y los 9 meses cuando empieza a apreciarse el retraso en el desarrollo.
El babeo es muy común en ATR-X, especialmente cuando los niños son pequeños. La boca abierta causada por la hipotonía facial es, sin duda, un factor importante, al igual que la reticencia a tragar incluso con la boca llena de saliva.

Anomalías genitales (80%)

Las anomalías genitales pueden ser muy leves, como los testículos sin descender o un prepucio deficiente, pero el espectro de anormalidad se extiende a casos mas graves, como hipospadias y micropenes o genitales externos ambiguos o femeninos. Los niños más gravemente afectados, que se definen clínicamente como pseudo hermafroditas masculinos, suelen ser criados como niñas/mujeres. En casos con genitales ambiguos, la asignación de género normalmente se ha decidido antes de que se realice el diagnóstico de ATR-X. Debe evaluarse la posibilidad de testículos no descendidos, pues podria ser necesario llevar a cabo una la orquidopexia. Adem
Los testículos intraabdominales, que suelen ser disgénicos, deben eliminarse debido al riesgo a largo plazo de cancer de testículos.

Anomalías esqueléticas (90%)

Las anomalías esqueléticas son bastante diversas y pueden aparecer a medida que los niños crecen. Ocasionalmente, se han dado casos de niños que han nacido con el pie zambo. Algunas articulaciones, especialmente en los dedos, son inmoviles y aparecen flexionadas. La columna vertebral puede llegar a curvarse con la edad y debe ser revisada.

Defectos cardiacos (20%)

Algunos niños nacen con anomalías del corazón. Estos pueden implicar agujeros entre las cámaras del corazón, o anomalías en las válvulas del corazón. Debe contemplarse hace una ecocardiografía en el momento del diagnóstico. A veces la corrección quirúrgica es necesaria.

Anomalías renales / urinarias (15%)

Solamente unos pocos niños consiguen controlar sus esfinteres. Uno de los problemas más comunes es el “reflujo vesicoureteral”, cuando al vaciar la vejiga la orina retrocede hacia el riñón. Esto puede predisponer a infecciones en el tracto urinario. El sistema urinario debería chequearse en el momento del diagnóstico y debería hacerse un cultivo en la orina cuando hay síntomas como fiebre o dolor al orinar.

Sistemas digestivo

La alimentación temprana puede ser bastante problemática debido al escaso reflejo de succión y a la hipotonía generalizada.

La deglución puede no estar coordinada.

La regurgitación frecuente de alimentos y los vómitos son muy comunes, pero por suerte esto suele mejorar según el niño crece.
Algunos niños han tenido episodios en los que el intestino parece haberse “puesto en huelga” deteniendo las contracciones normales que mueven su contenido hacia delante.
El estreñimiento es muy frecuente, y en algunos individuos es un problema importante muy dificil de gestionar. Puede estar asociado con la enfermedad de Hirschsprung de segmento ultracorto y con la hipoganglionosis colónica. Cuando se identifica la enfermedad de Hirschsprung de segmento ultra-corto, la terapia mas adecuada es la miectomía del esfinter cuando la dilatación del esfínter interno resulta ineficaz.

Baja estatura

Muchos de los niños tienen baja estatura. Suelen ir muy rezagados en el crecimiento respecto a otros niños de edad similar. Existen casos en los que el crecimiento está dentro del rango normal durante la infancia, pero se ralentiza durante la adolescencia.

Llegados a este punto, podemos decir que sabemos en que consiste el síndrome ATR-X. Ahora bien, cada niño es un mundo y nuestro Oliver ha demostrado ser especial en muchos sentidos.

 

 

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